耐药结核病是2035年实现全球终结结核病流行目标的巨大障碍。世界卫生组织 (World Health Organization, WHO) 倡导采用快速分子药物敏感性检测技术进行耐药结核病早期诊断，而覆盖全面可靠的耐药检测靶标是提高分子药物敏感性检测技术可靠性的关键。WHO于2023年11月发布《结核分枝杆菌耐药相关基因突变目录 (第2版)》，目的是基于更广泛的全球数据汇总形成更为全面准确的耐药相关基因突变目录，为开发与完善基于测序或其他方法的新型分子药物敏感性检测技术提供支持。新版《目录》包含约52 000株结核分枝杆菌的全基因组测序数据及表型药敏试验结果，纳入分析菌株数量较第1版增加14 000株，同时，修订的《目录》创建了分析方法，药物覆盖范围也更加全面，包括所有一线抗结核药物 (利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺)，以及A组 (左氧氟沙星、莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺)、B组 (氯法齐明) 和C组 (德拉马尼、阿米卡星、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺) 二线药物。文章作者重点从第1、2版《目录》差异入手，对《结核分枝杆菌耐药相关基因突变目录 (第2版)》进行解读，并对未来目录完善的方向进行了展望。差异主要体现在以下方面：
一、优化分析流程
在第1版《目录》中，所有表型/基因型药敏试验数据和所有计算过程，均基于访问受限的学术高性能计算集群的方式。在第2版《目录》中，所有数据和计算过程都转移到WHO监督的云服务器中，构建基于开源关系型数据库管理系统的样本标准数据库 (GenPhenSQL)，并将后续生物信息学处理及耐药相关性统计分级的分析流程存储在Github(https://github.com/GTB-tbsequencing/mutation-catalogue-2023)。整个分析流程可移植到任何云服务器上运行，实现了数据的规范化管理与标准化分析。文章作者分别从数据采集、表型药敏数据、全基因组数据分析方法和基因突变耐药关联分级方法四个方面进行详细描述。
二、更新耐药基因突变目录
(1) 增加基因突变数量，调整优化分级列表：第2版《目录》共有246个1组 (与耐药相关) 突变，其中，包括53个第1版的2组突变及18个第1版的3组突变，另有8个突变未出现在第1版《目录》。第2版《目录》共有1122个2组 (暂定与耐药相关) 突变，包括107个第1版3组突变，126个未在第1版《目录》中出现的突变。除此之外，第2版《目录》对异烟肼和莫西沙星的耐药相关突变进行了高/低水平耐药的标注。
(2) 基因型耐药预测性能：第2版《目录》对大多数药物基因型耐药预测效能值与第1版《目录》较为接近，对新药和再利用药物的基因型耐药预测效能均明显提升，但耐药检测敏感度仍不足50%，对新药和再利用药物的耐药机制还有待深入研究。
原文链接：标准解读|世界卫生组织《结核分枝杆菌耐药相关基因突变目录（第2版）解读》
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